Während des Novemberpogroms 1938, am Abend des 10. Novembers, brannten angesehene Bürger Neu-Isenburgs Haus I nieder und beschädigten Haus II. Zuvor waren sie durch die Stadt gezogen, hatten Geschäfte geplündert, Menschen geschlagen und gedemütigt und im Haus des jüdischen Textilhändlers Max Pscherowski Feuer gelegt. Abends um 19 Uhr überfielen sie das Heim des Jüdischen Frauenbundes. Sie jagten die verängstigten Kinder und ihre Betreuerinnen – knapp 100 Personen – in den Hof. Es war ein kalter Novemberabend, die Kinder durften nicht einmal ihre Mäntel mitnehmen. Die Gewalttäter warfen das Mobiliar aus dem Fenster des Haupthauses in den Hof und zündeten das Gebäude vor den Augen der Bewohner und Bewohnerinnen an.

Die damalige Leiterin des Heims, Helene Krämer, berichtete 1951 in einer notariellen Vernehmung in New York:

(Hessisches Staatsarchiv Darmstadt, H 13/964).

Am Tag nach dem Pogrom musste die Heimleitung die christlichen Betreuerinnen, von denen einige jahrelang im Heim gearbeitet hatten, entlassen. Die Schulkinder, deren Wohnhaus abgebrannt war, wurden in der Israelitischen Waisenanstalt im Frankfurter Röderbergweg untergebracht. Glücklicherweise waren wenigstens die im Keller des Haupthauses gelagerten Lebensmittel und Wintervorräte unbeschädigt, so dass die Heimbewohnerinnen vorläufig genügend zu essen hatten und auch nicht frieren mussten. Das Heimvermögen wurde beschlagnahmt. Das Landratsamt setzte einen Kommissar als Verwalter ein. Helene Krämer musste nun wöchentlich nach Offenbach fahren, um Geld zur Unterhaltung des Heims zu erbetteln. Entrechtet und ausgegrenzt lebten die Frauen und Kinder in einer ihnen feindlich gesinnten Umwelt – in ständiger Angst vor neuen Übergriffen. Nach späteren Aussagen von Helene Krämer dauerte es wochenlang, bis die Kinder abends wieder ohne Angst ins Bett gingen.

Die Zahl der betreuten Personen nahm während der nächsten drei Jahre kaum ab, wogegen die Fluktuation unter den Schützlingen wie auch den Angestellten groß war. Zwar wurden verstärkt Frauen aus dem Heim und auch alleinstehende Kinder in ihre Geburtsorte oder in Städte und Gemeinden geschickt, in denen sie Verwandte hatten. Gleichzeitig jedoch riss der Strom der Neuankömmlinge nicht ab. Insbesondere nach Kriegsbeginn brachten verzweifelte Eltern ihre Kinder in das Heim „Isenburg“, weil sie ihre Söhne und Töchter nicht mehr ernähren konnten. Andere Familien hofften, dass die Kinder in einer jüdischen Einrichtung sicherer wären als zu Hause oder bessere Chancen hätten, mit einem „Kindertransport“ ins Ausland gerettet zu werden. Darüber hinaus wiesen die Behörden Jungen und Mädchen aus jüdischen Einrichtungen, die aufgelöst worden waren, in das Neu-Isenburger Heim ein, ohne dass die Träger noch Einfluss auf die Auswahl der Kinder hatten. Jungen und Mädchen aus christlichen Pflegefamilien wurden in das Heim zurückgeschickt. Verstärkt kamen auch werdende Mütter, die von ihren christlichen Partnern verlassen worden waren. Große pädagogische Probleme bereitete die Zuweisung Jugendlicher aus Strafanstalten und Arbeitshäusern. Der große Garten des Heims stellte zumindest die Ernährung der Frauen und Kinder sicher, Gönner aus Holland und Amerika versorgten das Heim mit Fleisch. Ein couragierter Neu-Isenburger Arzt leistete die ärztliche Versorgung. (Helene Krämer, 1955, nach H. Heubach, Das Heim des Jüdischen Frauenbundes, S. 78).

Am 1. Januar 1942, drei Monate vor der zwangsweisen Schließung, waren im Heim „Isenburg“ noch 47 Frauen und Kinder mit neun Betreuerinnen untergebracht. Unter den Schützlingen waren 30 Kinder unter sechs Jahren. Schulkinder befanden sich seit dem Novemberpogrom 1938 nicht mehr in der Obhut des „Heims Isenburg“. Die Räumung des Heims wurde ab Februar 1942 forciert. Als letztes verließen am 4. April 1942 die damalige Heimleiterin, Sophie Sondhelm, und ihre Freundin und Mitarbeiterin, Hanna Königsfeld, die Einrichtung.

Die Frauen und Kinder, die nach ihrem Aufenthalt im Heim „Isenburg“ und vor Jahresbeginn 1942 zu ihren Familien zurückgekehrt oder in andere soziale Einrichtungen verlegt worden waren oder die ein selbständiges Leben führten, wurden von vielen verschiedenen deutschen Städten aus in die von der deutschen Besatzungsmacht eingerichteten Ghettos und Lager in den von der Deutschen Wehrmacht eroberten Staaten deportiert. Die meisten wurden von Frankfurt (70) und Berlin (44) aus verschleppt.

Die erste Deportation, von denen Bewohnerinnen und Bewohner aus dem Neu-Isenburger Heim in größerer Zahl betroffen waren, führte nach Frankreich. Drei Kinder zwischen vier und sieben Jahren sowie sieben Frauen im Alter von 17 bis 39 Jahren waren unter den Opfern einer sorgfältig vorbereiteten Verschleppung badischer und saarpfälzischer Juden. Bei dieser Aktion, die in der wissenschaftlichen Forschung als „Masterplan“ für künftige Deportationen aus Deutschland angesehen wird (Peter Steinbach), wurden in der Nacht vom 21. auf den 22. Oktober 1940 mehr als 6500 Deutsche jüdischer Herkunft in Eisenbahnzügen vor allem in das südfranzösische Internierungslager Gurs verbracht. Von den ehemaligen Frauen und Kindern aus dem Heim „Isenburg“ überlebte nur ein Kleinkind, das in die USA gerettet werden konnte. Fünf der Verschleppten wurden später von Gurs über das Sammellager Drancy bei Paris nach Auschwitz deportiert, wo sich ihre Spur verliert. Die 31-jährige Martha Gutmann starb im Dezember 1940 in Gurs, das Schicksal der Übrigen ist unbekannt.

Mindesten 105 ehemalige Heimbewohnerinnen wurden ab 1940 in die Ghettos Theresienstadt (44), Riga (43), Minsk (28), Lodz (12), Warschau (9), Piaski (7), Krakau und Belzyce (je 1) verbracht. Die meisten Frauen und Kinder wurden 1942 oder 1943 deportiert. Viele derjenigen, die im Ghetto Theresienstadt überlebt hatten, wurden 1943 und 1944 in Vernichtungslager weiter verschleppt und dort ermordet. Diese Lager befanden sich im annektierten bzw. besetzten Polen und in Belarus (Weißrussland). Von den früheren Bewohnern und Bewohnerinnen des Heims „Isenburg“ starben 80 Personen in Auschwitz-Birkenau, 33 im Raum Lublin in den Vernichtungslagern Sobibor (22), Treblinka (10) und Belzec (4). Zwei Frauen wurden in Chełmno im Norden Polens ins Gas geschickt.

Mindestens vier ehemalige Heimbewohnerinnen starben in den Zwangsarbeiterlagern Malines in Belgien und Trawniki bei Lublin. 15 Frauen und Kinder fielen Erschießungskommandos in Serbien, Belarus und in Estland zum Opfer. Grete Katzenstein, die zuvor vermutlich im Konzentrationslager Šabac hatte Zwangsarbeit leisten müssen, kam bei einer Massenerschießung in der Nähe des serbischen Dorfes Zasavica ums Leben. Ihr Sohn Peter gehört zu den wenigen Überlebenden aus dem Heim „Isenburg“. Marie Stein und ihre vierjährige Tochter Else wurden in Estland ermordet. Ihre Spur verliert sich in Raasiku nahe Tallin.  Sie wurden am 24. September von Frankfurt am Main aus deportiert. In demselben Transport befanden sich auch die 19-jährige Else Stern und die 25-jährige Luise Rothschild,  die ebenfalls im Heim „Isenburg“ betreut worden waren. Bei einem Zwischenaufenthalt wurden die Waggons in Berlin an einen Zug mit Berliner Juden angehängt. Er verließ die deutsche Hauptstadt am 26. September. Unmittelbar nach der Ankunft in Raasiku am 31. September wurden die meisten Männer, Frauen und Kinder mit Bussen in die nahe gelegenen Ostseedünen gebracht und dort erschossen. Dieses Schicksal traf sehr wahrscheinlich auch die vierjährige Ilse Stein und ihre Mutter Marie. Die 19-jährige Else Stern und die 25-jährige Luise Rothschild überlebten zunächst und mussten in Lagern in der Umgebung von Reval Zwangsarbeit leisten. Als im Sommer 1944 die Rote Armee vorrückte und die Arbeitslager in Estland geräumt wurden, brachte man die beiden jungen Frauen in das Konzentrationslager Stutthof bei Danzig. Ihr weiteres Schicksal blieb ungeklärt.

Bereits am 22. November waren 12 Frauen und Kinder, die früher im Heim des Jüdischen Frauenbundes gelebt hatten, von Frankfurt am Main aus ins weißrussische Kaunas verschleppt worden. Was dort mit den Menschen geschah, schildert Monica Kingreen in einem Aufsatz „Gewaltsam verschleppt aus Frankfurt“ auf der Quellenbasis von überlieferten Akteneinträgen und von Augenzeugenberichten:

Die zuletzt im Heim untergebrachten Kinder wurden entweder zu Angehörigen oder in jüdische Kindereinrichtungen gebracht. Die behördlich angeordnete Überführung in ihre Geburtsorte oder zu Verwandten war eine kurzfristige Unterbringungsmaßnahme, mit der die Deportationen vorbereitet wurden. Bei ihren Verwandten trafen die Kinder häufig auf menschenunwürdige Wohnverhältnisse, waren viele Juden doch zu diesem Zeitpunkt bereits in Ghettohäusern unter extrem beengten Wohnverhältnissen zusammengepfercht. Ein kleines Mädchen wurde sogar zu seiner Mutter in ein Arbeitslager überstellt. Andere Kinder mussten am Wohnort der Mutter in jüdischen Einrichtungen leben, weil in den Ghettohäusern keine zusätzliche Person mehr aufgenommen werden konnte. Die meisten Mütter und Kinder hatten außerdem überhaupt keine Bindung zueinander, denn sie hatten nach der Geburt nie wieder Kontakt gehabt.

Elf Jungen und Mädchen wurden in mehreren Gruppen im Januar, Februar und März 1942 nach Frankfurt in das Kinderhaus der „Weibliche Fürsorge“ verlegt. Der 1901 von Bertha Pappenheim und der Frankfurter Frauenrechtlerin Henriette Fürth gegründete Wohlfahrtsverein „Weibliche Fürsorge“ unterhielt ab 1911 ein Haus für Waisen sowie für Kinder bis zum Alter von sechs Jahren, die aus schwierigen familiären Verhältnissen stammten. Das Kinderhaus befand sich seit 1919 in der Hans-Thoma-Str. 24 im Frankfurter Stadtteil Sachsenhausen. Die Kinder, die Anfang des Jahres 1942 aus dem Heim „Isenburg“ nach Frankfurt verlegt wurden, waren zwischen einem und sechs Jahren alt. Die einjährigen Zwillinge Ruben und Tana Weinberger wurden wenige Wochen später, im Juni desselben Jahres, in das Vernichtungslager Sobibor deportiert und ermordet. Die übrigen Kinder fanden im Kinderhaus der „Weiblichen Fürsorge“ noch ein halbes Jahr lang Zuflucht. Am 15. September 1942 jedoch wurden sie unter den 43 noch in der Hans-Thoma-Straße verbliebenden Kindern – begleitet von sechs Erwachsenen – in das Ghetto Theresienstadt deportiert. Dort starben zwei von ihnen, Lane Hammerschlag und Joel Wolf, beide drei Jahre alt. Die anderen Kinder wurden am 23. Oktober 1944 von Theresienstadt in das Konzentrations- und Vernichtungslager Auschwitz deportiert und dort vermutlich bei der Ankunft ermordet. Nur zwei Kinder aus dem Neu-Isenburger Heim des Jüdischen Frauenbundes, die später im Kinderhaus der „Weiblichen Fürsorge“ untergebracht waren, überlebten die Shoah. Sie waren jedoch nicht unter den Jungen und Mädchen, die bei der Schließung der Neu-Isenburger Einrichtung überstellt worden waren. Peter Isaak Katzenstein lebte bis zum Frühjahr 1941, Margerit (Margarete) Stein bis Herbst 1936 im Heim „Isenburg“. Beide Kinder wurden aus dem Ghetto Theresienstadt befreit.

Vier Mädchen, die bis zur Schließung im Neu-Isenburger Heim des Jüdischen Frauenbundes untergebracht waren, wurden am 27. Februar und am 2. März 1942 nach Berlin geschickt. Die vier Jahre alte Ilse Rosa Kusel kam in die Obhut des Jüdischen Kinderheims in der Fehrbelliner Str. 92, die drei Jahre alte Ruth Fleischer wurde in das Kinderheim in der Moltkestraße 8 – 11 (heute Wilhelm-Wolff-Straße) aufgenommen. Die in diesen beiden Einrichtungen untergebrachten Kinder mussten wenig später in das Baruch Auerbach‘sche Waisenhaus umziehen, in das zuvor aus Neu-Isenburg schon die zweijährige Gittel Fleischer und die um ein Jahr ältere Lane Mannheimer überstellt worden waren. Der Lehrer und Erzieher Baruch Auerbach hatte das Waisenhaus 1832 gegründet, seit 1897 befand es sich in einem neu errichteten Gebäudekomplex in der Schönhauser Allee 162. Zwei der Neu-Isenburger Kinder stammten aus Berlin oder hatten schon früher dort gewohnt. Lane Mannheimers Mutter hielt sich 1942 in Berlin auf, weil sie dort Zwangsarbeit leisten musste. Bei Ilse Kusel ist der Grund für die Verschickung nach Berlin nicht klar. Der einzige bekannte Anknüpfungspunkt ist der Einsatz von Ilses Tante zur Zwangsarbeit in Berlin.

Am 19. Oktober 1942 wurde das Auerbach’sche Waisenhaus zwangsweise geräumt. Noch am selben Tag wurde Lane Mannheimer zusammen mit ihrer Mutter in das Ghetto Riga deportiert und dort wenig später ermordet. Wo sich die anderen Kinder in den nächsten Wochen aufhielten, ist unklar. Sie wurden am 29. November 1942 mit 35 anderen Kindern aus der Auerbach’schen Waisenanstalt von Berlin aus in das Konzentrations- und Vernichtungslager Auschwitz deportiert. Dort verliert sich ihre Spur. Vermutlich wurden die Kinder unmittelbar nach der Ankunft getötet.

Von den erwachsenen Frauen, die bis zuletzt im Neu-Isenburger Heim des Jüdischen Frauenbundes gelebt hatten, fand nach der Schließung des Hauses ein Teil Aufnahme im Frankfurter Israelitischen Krankenhaus in der Gagernstraße 36. Zu diesem Zeitpunkt herrschte in dieser Einrichtung drangvolle Enge. Alle anderen jüdischen Krankenhäuser in Frankfurt waren geschlossen und die Patienten in der Gagernstraße konzentriert worden. Gleichzeitig dienten die Gebäude auch als Altersheim. Die Versorgung war schlecht, denn schon im Frühjahr 1940 waren im Krankenhaus lagernde Nahrungsmittel, die das Jüdische Winterhilfswerk besorgt hatte, beschlagnahmt worden. Mit dem Beginn der Deportationen wurden die Patienten und Bewohner des Jüdischen Krankenhauses nach und nach deportiert. Bis zum Herbst 1942 war die Liquidierung der Einrichtung abgeschlossen.

Die Betreuerinnen, die bis zur Schließung der Einrichtung im Heim „Isenburg“ tätig waren, wurden zur Deportation nach Darmstadt gebracht. Dort wurden sie zunächst im Jüdischen Altersheim in der Eschollbrückerstraße 4 ½ untergebracht. Die Einrichtung war für viele Menschen aus Darmstadt und der Provinz Starkenburg die letzte Station vor ihrer Deportation. Ellen Marcuse und Rosa Strauß wurden am 30. September 1942 von Darmstadt aus deportiert, vermutlich in das Vernichtungslager Treblinka. Kurz zuvor hatte Selma Strauß am 19. September 1942 in Darmstadt Selbstmord begangen. Hanna Königsfeld, Ilse Trzeciak und Sophie Sondhelm, die letzte Leiterin des Neu-Isenburger Heims, wurden am 10. Februar 1943 in das Ghetto Theresienstadt deportiert. Dort überlebten sie bis Anfang Oktober 1944. Dann wurden sie in das Konzentrations- und Vernichtungslager Auschwitz weiter verschleppt. Sophie Sondhelm starb in den Gaskammern des Lagers Auschwitz-Birkenau, die Spur der anderen nach Auschwitz deportierten Frauen verliert sich in dem Lager.